Geldt voor: |
doelgroepen: volwassenen en kinderen vanaf 1maand. |
|
Indicatiegebied: |
Epilepsie |
|
Monstermateriaal: |
Bepaling in serum of plasma [[1]] |
|
Afnametijdstip: |
Dalspiegel |
|
Bewaarcondities: |
Koelkast 2-8°C. Bewaring enkele uren buiten de koelkast heeft verwaarloosbare invloed op stabiliteit. |
|
Inzending: |
Klinisch Farmaceutisch Laboratorium / Klinisch Chemisch Laboratorium |
|
Interpretatie: |
therapeutische concentraties
toxische concentraties:
|
In het algemeen wordt een range van 5 – 25 mg/l aangehouden [[2]]
Onbekend. In case report 400mg/l gemeld; comateus, echter herstel zonder restverschijnselen. [[3], [4]]
|
Levetiracetam is geregistreerd voor:
Partiële epilepsie met of zonder gegeneraliseerde aanvallen, als monotherapie na stellen van diagnose (vanaf 16 jaar), als adjuvans vanaf 1 maand. Als adjuvans bij gegeneraliseerde epilepsie met tonisch-klonische aanvallen, vanaf 12 jaar; als adjuvans bij juveniele myoklone epilepsie, vanaf 12 jaar en als behandeling patiënten vanaf 12 jaar met idiopathisch gegeneraliseerde epilepsie [5]
Het is niet geregistreerd voor, maar wordt ook toegepast bij de behandeling van het Syndroom van Lennox-Gastaut en epileptische aanvallen uitgelokt door visuele prikkels (PSE: fotosensitieve epilepsie), als middel van tweede keus [6]
Daarnaast wordt het ook off-label o.a. gebruikt voor de behandeling van neonatale insulten [7,8], refractaire status epilepticus, bipolaire stoornissen, profylaxe bij hersentumoren.
De andere formuleringen (iv en orale drank) zijn geregistreerd voor dezelfde indicaties indien orale inname/slikken een probleem geeft.
Omschakeling tussen oraal en i.v. kan zonder titreren plaatsvinden.[9, 10]
Bij volwassenen is er sprake van een complete absorptie na orale inname en lineaire farmacokinetiek [11]
Nierfunctiestoornissen:
Daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie dient bij een nierfunctiestoornis de dosis te worden aangepast (zie tabel).
Tabel: Bij ouderen met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen volgens onderstaande schema:
Groep |
Creatinine-klaring 9ml/min/1.73m2 |
Dosering en frequentie |
Normaal |
>80 |
500 tot 1500 mg 2dd |
Mild |
50-79 |
500 tot 1000 mg 2dd |
Matig |
30-49 |
250 tot 750 mg 2dd |
Ernstig |
<30 |
250 tot 500 mg 2dd |
Patiënten met een nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergaan (a) |
- |
500 tot 1000 mg 1dd (b) |
Oplaaddosis van 750 mg
Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen
-
De eerste bepaling van de serumconcentratie is zinvol na 4 halfwaardetijden van de therapie. Dit komt overeen met ongeveer 2 dagen bij een normaal 2dd regime. Spiegels worden afgenomen als dalspiegels.
Serumspiegel is lineair aan de dosering [13]. Als referentie wordt 5-25 mg/l aangehouden. Indien klinisch effect en bijwerkingen profiel hogere spiegels toelaten zijn doseringsverlagingen niet direct noodzakelijk bij spiegels >25 mg/l. (spiegels gemeten bij doseringen tot 1500mg zijn 10-37 mg/l) De kans op bijwerkingen lijkt wel toe te nemen bij hogere spiegels, derhalve is de trend lager te doseren dan begin jaren 2000.
Er is een toename van bijwerkingen geconstateerd bij concentraties > 45 mg/l.
Hogere spiegels uiten zich voornamelijk in persoonlijkheidsveranderingen en agitatie. Daarnaast zijn ademhalingsdepressie en coma gemeld.[6]
Er is geen specifiek antidotum voor levetiracetam. De behandeling van een overdosering is symptomatisch. Bij kinderen zijn bij overdoseringen geen beduidende bijzonderheden waargenomen [3]
Levetiracetam is een antiepilepticum met een afwijkend werkingsmechanisme van de “klassieke” AEDs. Het voornaamste aangrijpingspunt lijkt de SV2A-receptor te zijn, die metname terug te vinden is op synaptische blaasjes (synaptic vesicels)die zich presynaptisch in de uiteinden van axonen bevinden. (hierin zit neurotransmitter (GABA) en dat komt na fusie met het membraam vrij in de synapsspleet.). Tevens lijkt levetiracetam activatie van de GABA-receptor te potentieren door allosterische hindering tegen te gaan. Levetiracetam lijkt zelf geen intrensieke GABA activiteit te hebben. Levetiracetam is relatief minder toxisch in hogere concentraties dan vele andere anti-epileptica met aangrijpingspunten direct op het Na/K en/of GABA systeem. De afwijkende aangrijpingspunten en mechanismen kunnen hier de oorzaak van zijn. Een eenduidig effectiviteit-toxiciteit-serumconcentratieprofiel lijkt er niet te zijn. De rol van TDM is derhalve ook geringer dan bij de klassiekere middelen.
Levetiracetam wordt snel en volledig uit het maagdarmstelsel geabsorbeerd (Tmax, 1 uur). Steady-state serumconcentraties nemen lineair toe met de dosis [1;2]. Na intraveneuze toediening verdeelt het zich via een twee compartimenten model. De verdelingsfase is echter zeer kort (<1 uur), waarna de rest van de kinetiek vergelijkbaar is met oraal [12]. Het geneesmiddel wordt voor minder dan 10% gebonden aan serumeiwitten en het Vd is 0,5-0,7 L/kg.
Eliminatie vindt voornamelijk plaats met de urine (ongeveer 95%), waarvan ca. tweederde onveranderd. Het andere deel wordt, niet hepatisch, gehydrolyseerd tot een niet actieve metaboliet. [2z
De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt bij ouderen 10-11 uur vanwege een verminderde nierfunctie [1], bij volwassenen en adolescenten ongeveer 7 uur, bij kinderen 4-12 jaar ongeveer 5 uur en bij kinderen 1-3 jaar ongeveer 5.3 uur.
Bij dialysepatiënten bedraagt de eliminatiehalfwaardetijd tussen de dialyses ongeveer 25 uur en tijdens de dialyse ongeveer 3 uur [6]. Levetiracetam wordt tijdens dialyse beter geklaard dan normaal. Een gift van 250-500mg na dialyse is dan een goede optie.
Zwangerschap:
(Serum spiegels zijn in derde trimester ca. 40% van baseline. Men denkt dat dit komt door verhoogde klaring) Ongeveer 50% dosisverhoging tijdens het derde trimester van de zwangerschap. Na baren dosisvermindering nodig. Zwangerschapsindeling categorie C. Dierstudies leek LEV wel enigszins teratogeen. Echter in case series bij mensen geen aanwijzigen voor gevonden. Risico’s lijken beperkter dan bij verscheidene ander AEDs
Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk (ca. 13% van serum concentratie moeder). Borstvoeding wordt ontraden.[13]
Levetiracetam wordt niet gemetaboliseerd via CYP450 en lijkt geen substraat voor multi-drug transporters zoals PgP. Ook heeft levetiracetam zelf geen enzyminducerende of inhiberende eigenschappen. Derhalve is het risico op geneesmiddelinteracties relatief klein. Er zijn geen interacties waargenomen tussen levetiracetam en andere antiepileptica.
Pharmacodynamische interacties zijn waargenomen met carbamazepine en topiramaat. Omdat levetiracetam voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden via de urine, zijn doseringsaanpassingen nodig voor patiënten met matige tot slechte nierfuncties.[14]
|
F (%) |
Cl [l/uur/kg] |
Vd (l/kg) |
t½,ß (uur) |
% eiwit |
Tmax (uur) |
Ref. |
kinderen (4-12 jr.) |
100 |
|
0,5-0,7 |
5-7 |
< 10 |
0,5 –1 |
[15], [16], [17] |
volwassenen |
100 |
4.16 |
1,07 |
6-8 |
<10 |
1-4 |
[15], [16] |
Ouderen |
|
|
|
10-11 |
|
|
[7] |
-
Aan de totstandkoming van deze richtlijn hebben meegewerkt: E.L. Sanders, ziekenhuisapotheker in opleiding; J.W.F Uges, ziekenhuisapotheker en A.J. Wilhelm, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog. Onder auspiciën van de Commissie Analyse & Toxicologie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, december 2009.
Tabel 1: Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met een gewicht van
Behandelregime |
Weken 1 + 2 |
Weken 3 + 4 |
Gebruikelijke onderhoudsdosering |
Monotherapie: |
250 mg 2dd |
500 mg 2dd (= therapeutische dosis) |
Afhankelijk van de klinische respons kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg. De maximale dosering bedraagt 1500 mg 2dd |
Add-on therapie |
500 mg 2dd |
|
Afhankelijk van de klinische respons kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg. De maximale dosering bedraagt 1500 mg 2dd. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg. |
Off label |
|||
Bipolaire stoornis |
500mg 2dd |
|
Indien getolereerd iedere 3 dagen verhogen met 500 mg 2dd tot target dosis van 3000mg/dag. Max 4000mg/dag |
Refractaire SE |
|
|
Afhankelijk van ernst, conditie en co-medicatie kan worden gestart met iv-doseringen tot 2500 mg. Starten met een dosis van 500 mg lijkt rationeel. |
Tabel 3: Kinderen van 4 tot 11 jaar oud en adolescenten met een gewicht van minder dan
Behandelregime |
Weken 1 + 2 |
Weken 3 + 4 |
Gebruikelijke onderhoudsdosering |
Monotherapie bij typische epilepsie: |
10 mg /kg 2dd |
|
Afhankelijk van de klinische response en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot max.2dd 30 mg/kg. Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van 2dd 10 mg/kg niet te overschrijden. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. De dosering bij kinderen met een gewicht van |
Tabel 4: Neonaten [18]
Behandelregime |
Weken 1 + 2 |
Weken 3 + 4 |
Gebruikelijke onderhoudsdosering |
Monotherapie bij typische epilepsie: |
10 mg /kg 2dd |
|
|
Afbouwen/uitsluipen:
Er is geen onderbouwing op wat voor wijze de therapie met levetiracetam het best gestaakt kan worden.
De fabrikant adviseert om de dosering langzaam af te bouwen in stappen van 500mg 2dd iedere 2-4 weken en bij kinderen met stappen van max. 10 mg/kg lich.gewicht 2x per dag elke 2 weken.