Levetiracetam is geregistreerd voor:
Partiële epilepsie met of zonder gegeneraliseerde aanvallen, als monotherapie na stellen van diagnose (vanaf 16 jaar), als adjuvans vanaf 1 maand. Als adjuvans bij gegeneraliseerde epilepsie met tonisch-klonische aanvallen, vanaf 12 jaar; als adjuvans bij juveniele myoklone epilepsie, vanaf 12 jaar en als behandeling patiënten vanaf 12 jaar met idiopathisch gegeneraliseerde epilepsie [5]
Het is niet geregistreerd voor, maar wordt ook toegepast bij de behandeling van het Syndroom van Lennox-Gastaut en epileptische aanvallen uitgelokt door visuele prikkels (PSE: fotosensitieve epilepsie), als middel van tweede keus [6]
Daarnaast wordt het ook off-label o.a. gebruikt voor de behandeling van neonatale insulten [7,8], refractaire status epilepticus, bipolaire stoornissen, profylaxe bij hersentumoren.

De andere formuleringen (iv en orale drank) zijn geregistreerd voor dezelfde indicaties indien orale inname/slikken een probleem geeft.

Omschakeling tussen oraal en i.v. kan zonder titreren plaatsvinden.[9, 10]
Bij volwassenen is er sprake van een complete absorptie na orale inname en lineaire farmacokinetiek [11] 

Nierfunctiestoornissen:
Daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie dient bij een nierfunctiestoornis de dosis te worden aangepast (zie tabel).

Tabel: Bij ouderen met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen volgens onderstaande schema:

Oplaaddosis van 750 mg
Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen

-

De eerste bepaling van de serumconcentratie is zinvol na 4 halfwaardetijden van de therapie. Dit komt overeen met ongeveer 2 dagen bij een normaal 2dd regime. Spiegels worden afgenomen als dalspiegels.

Serumspiegel is lineair aan de dosering [13]. Als referentie wordt 5-25 mg/l aangehouden. Indien klinisch effect en bijwerkingen profiel hogere spiegels toelaten zijn doseringsverlagingen niet direct noodzakelijk bij spiegels >25 mg/l. (spiegels gemeten bij doseringen tot 1500mg zijn 10-37 mg/l) De kans op bijwerkingen lijkt wel toe te nemen bij hogere spiegels, derhalve is de trend lager te doseren dan begin jaren 2000.

Er is een toename van bijwerkingen geconstateerd bij concentraties > 45 mg/l.
Hogere spiegels uiten zich voornamelijk in persoonlijkheidsveranderingen en agitatie. Daarnaast zijn ademhalingsdepressie en coma gemeld.[6]
Er is geen specifiek antidotum voor levetiracetam. De behandeling van een overdosering is symptomatisch. Bij kinderen zijn bij overdoseringen geen beduidende bijzonderheden waargenomen [3]

Levetiracetam is een antiepilepticum met een afwijkend werkingsmechanisme van de “klassieke” AEDs. Het voornaamste aangrijpingspunt lijkt de SV2A-receptor te zijn, die metname terug te vinden is op synaptische blaasjes (synaptic vesicels)die zich presynaptisch in de uiteinden van axonen bevinden. (hierin zit neurotransmitter (GABA) en dat komt na fusie met het membraam vrij in de synapsspleet.). Tevens lijkt levetiracetam activatie van de GABA-receptor te potentieren door allosterische hindering tegen te gaan. Levetiracetam lijkt zelf geen intrensieke GABA activiteit te hebben. Levetiracetam is relatief minder toxisch in hogere concentraties dan vele andere anti-epileptica met aangrijpingspunten direct op het Na/K en/of GABA systeem. De afwijkende aangrijpingspunten en mechanismen kunnen hier de oorzaak van zijn. Een eenduidig effectiviteit-toxiciteit-serumconcentratieprofiel lijkt er niet te zijn. De rol van TDM is derhalve ook geringer dan bij de klassiekere middelen.

Levetiracetam wordt snel en volledig uit het maagdarmstelsel geabsorbeerd (Tmax, 1 uur). Steady-state serumconcentraties nemen lineair toe met de dosis [1;2]. Na intraveneuze toediening verdeelt het zich via een twee compartimenten model. De verdelingsfase is echter zeer kort (<1 uur), waarna de rest van de kinetiek vergelijkbaar is met oraal [12]. Het geneesmiddel wordt voor minder dan 10% gebonden aan serumeiwitten en het Vd is 0,5-0,7 L/kg.
Eliminatie vindt voornamelijk plaats met de urine (ongeveer 95%), waarvan ca. tweederde onveranderd. Het andere deel wordt, niet hepatisch, gehydrolyseerd tot een niet actieve metaboliet. [2z
De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt bij ouderen 10-11 uur vanwege een verminderde nierfunctie [1], bij volwassenen en adolescenten ongeveer 7 uur, bij kinderen 4-12 jaar ongeveer 5 uur en bij kinderen 1-3 jaar ongeveer 5.3 uur.
Bij dialysepatiënten bedraagt de eliminatiehalfwaardetijd tussen de dialyses ongeveer 25 uur en tijdens de dialyse ongeveer 3 uur [6]. Levetiracetam wordt tijdens dialyse beter geklaard dan normaal. Een gift van 250-500mg na dialyse is dan een goede optie.

Zwangerschap:
(Serum spiegels zijn in derde trimester ca. 40% van baseline. Men denkt dat dit komt door verhoogde klaring) Ongeveer 50% dosisverhoging tijdens het derde trimester van de zwangerschap. Na baren dosisvermindering nodig. Zwangerschapsindeling categorie C. Dierstudies leek LEV wel enigszins teratogeen. Echter in case series bij mensen geen aanwijzigen voor gevonden. Risico’s lijken beperkter dan bij verscheidene ander AEDs
Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk (ca. 13% van serum concentratie moeder). Borstvoeding wordt ontraden.[13]

Levetiracetam wordt niet gemetaboliseerd via CYP450 en lijkt geen substraat voor multi-drug transporters zoals PgP. Ook heeft levetiracetam zelf geen enzyminducerende of inhiberende eigenschappen. Derhalve is het risico op geneesmiddelinteracties relatief klein. Er zijn geen interacties waargenomen tussen levetiracetam en andere antiepileptica.

Pharmacodynamische interacties zijn waargenomen met carbamazepine en topiramaat. Omdat levetiracetam voornamelijk onveranderd wordt uitgescheiden via de urine, zijn doseringsaanpassingen nodig voor patiënten met matige tot slechte nierfuncties.[14]

-

1. Patsalos NP, Ghattaura S, Ratnaraj N, Sander JW. In Situ Metabolism of Levetiracetam in Blood of Patients with Epilepsy. Epilepsia (2006) 47(11): 1818-1821
2. Perucca E, Gidal BE, Baltes E. Effects of antiepileptic comedication on levetiracetam pharmacokinetics: a pooled analysis of data from randomized adjunctive therapy trials. Epilepsy Research (2003); 53: 47-56.
3. Awaad Y. Accidental overdosage of levetiracetam in two children caused no side effects. Epilepsy & Behavior (2007); 11: 247
4. Baruetto F, Williams K, Howland MA, Hoffman RS, Nelson LS. A case of Levetiracetam (Keppra) poisoning with clinical and toxicokinetic data. J Toxicol Clin Toxicol. 2002; 40(70): 881-4.
5. EMEA-SmPC Keppra 250 mg filmomhulde tabletten, UCB Pharma.
6. Informatorium Medicamentorum 2008, pagina 229
7. Silverstein FS, Ferriero DM. Off-Label Use of Antiepileptic Drugs for the Treatment of Neonatal Seizures. Pediatr Neurol 2008; 39: 77-79.
8. Toublanc N, Sargentini-Maier ML, Lacroix B, Jacqmin P, Stockis A. Retrospective Population Pharmacokinetic Analysis of Levetiracetam in Children and Adolescents with Epilepsy. Clin Pharmacokinet 2008; 47 (5): 333-341.
9. Goraya JS, Khurana DS, Valencia I, Melvin JJ, Cruz M, Legido A, Kothare SV. Intravenous Levetiracetam in Children With Epilepsy. Pediatr Neurol (2008); 38: 177-180.
10. Epstein CM, Girard-Siqueira L, Ehrenberg JA. Prolonged neurophysiologic effects of levetiracetam after oral administration in humans. Epilepsia (2008) 49(7): 1169-73
11. Pellock JM, Glauser TA, Bebin ME, Fountain NB, Ritter FJ, Coupez RM, Shields WD. Pharmacokinetic Study of Levetiracetam in Children. Epilepsia 42 (12): 1574-79. 2001
12. Uges JW, van Huizen MD, Engelsman J, Wilms EB, Touw DJ, Peeters E, Vecht CJ. Safety and pharmacokinetics of intravenous levetiracetam infusion as add-on in status epilepticus. - Epilepsia (2009) 50(3): 415-421
13. Farmacotherapeutisch kompas 2009, pagina 147
14. Patsalos PN. The pharmacokinetic characteristics of levetiracetam. Clin Pharmacol 2003; 25(2): 123 
15. Benedetti MS, Whomsley R, Nicolas JM, Young C, Baltes E. Pharmacokinetics and metabolism of 14C-levetiracetam, a new antiepileptic agent in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol (2003) 59: 621-30.
16. Farmacotherapeutisch kompas 2009, pagina 147
17. Cereghino JJ, Biton V, Abou-Khalil B, Dreifuss F, Gauer LJ, Leppik I. Levetiracetam for partial seizures. Neurology 2000 ; 55 : 236-242.
18. www.kinderformularium.nl

Aan de totstandkoming van deze richtlijn hebben meegewerkt: E.L. Sanders, ziekenhuisapotheker in opleiding; J.W.F Uges, ziekenhuisapotheker en A.J. Wilhelm, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog. Onder auspiciën van de Commissie Analyse & Toxicologie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, december 2009.

Tabel 1: Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met een gewicht van 50 kg of meer- aanbevolen insluipschema bij epilepsie [5]

Tabel 3: Kinderen van 4 tot 11 jaar oud en adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg – aanbevolen epilepsie (totale dagelijke dosering in mg/kg lichaamsgewicht per dag) [18]

Tabel 4: Neonaten [18]

Afbouwen/uitsluipen: 

Er is geen onderbouwing op wat voor wijze de therapie met levetiracetam het best gestaakt kan worden.
De fabrikant adviseert om de dosering langzaam af te bouwen in stappen van 500mg 2dd iedere 2-4 weken en bij kinderen met stappen van max. 10 mg/kg lich.gewicht 2x per dag elke 2 weken.