Imatinib mesylaat is een selectieve inhibitor van Bcr-Abl, PDGF en c-KIT receptor tyrosine kinase. Het wordt onder andere toegepast bij chronische myeloide leukemie (CML) en gastrointestinale stroma tumoren (GIST). Het slagen van de therapie is afhankelijk van de dalspiegels van imatinib en de ernst van de ziekte bij het begin van de behandeling (uitgedrukt in Sokal Risk score). [2-5]

Voor volwassenen is de standaard dosis 400 mg per dag, eventueel opgehoogd naar 600-800 mg per dag bij patiënten met geaccelereerde fase of blastencrisis. [7;8]
Kinderen met een CML of Ph+-ALL: 340 mg/m² per dag in 1 of 2 doses. Dosisverhoging tot 570 mg/m2 kan worden overwogen bij afwezigheid van ernstige bijwerkingen.[7;8]

Therapeutic Drug Monitoring

Suboptimale of trage respons, falen van de behandeling, bijwerkingen, geneesmiddelinteracties of het vermoeden van therapieontrouw zijn indicaties voor het meten van plasmaconcentraties. Het is rationeel om bij therapietrouwe patiënten met suboptimale respons de dosering bij te stellen op basis van de gemeten plasmaconcentraties. [9]

-

Een spiegel afnemen is alleen zinvol 4 halfwaardetijden na start van de therapie. Dit betekent voor imatinib ca. 4 dagen 

Streefwaarde voor de dalspiegel is >1000 ng/ml [2-5] bij zowel CML als GIST. Een spiegel van 1000 ug/L of hoger geeft betere resultaten dan spiegels < 1000 ug/L. Door Picard werden dalspiegels tot 3000 ug/L gemeten [3].

Hoge spiegels imatinib geven meer vochtretentie/oedeem, uitslag, spierpijn en anemie [3]. Een bovengrens aan de imatinib concentratie is echter niet gedefinieerd [6].

Imatinib wordt goed geabsorbeerd na orale inname, de biologische beschikbaarheid is 98%.
Imatinib wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450 systeem in de lever. De metaboliet, CGP74588, heeft gelijkwaardige activiteit. De metaboliet wordt door de meeste laboratoria niet gemeten. De halfwaardetijd van imatinib bedraagt ongeveer 18 uur, van de metaboliet ongeveer 40 uur [10]. Dit betekent dat er een steady state situatie ontstaat binnen 4 dagen na start van de therapie en resp binnen 8 dagen voor de metaboliet. De eliminatie van imatinib en zijn metaboliet vindt voornamelijk plaats via de lever en volgt een lineaire kinetiek [11]. De nieren zijn voor 13% betrokken bij de eliminatie. Patiënten met nierfalen hebben geen significant verschil in de klaring van imatinib [8].
Imatinib bindt voornamelijk aan de plasma eiwitten albumine en α1-acid glycoproteine (AGP). De vrije fractie bedraagt ongeveer 4% [11]. Wanneer de AGP of albumine spiegel verhoogd is is de vrije fractie verlaagd en zal de klaring van imatinib en zijn metaboliet verlaagd zijn [12]. De gemiddelde ongebonden fracties van imatinib en metaboliet vertonen grote interindividuele variabiliteit en er is gesuggereerd dat de meting van ongebonden imatinib de voorkeur zou hebben [13]. De TDM van imatinib echter gebaseerd op de totale concentratie [6].

Farmacogenetica

Onderzoek is uitgevoerd naar de invloed van polymorfisme in de genotypering van P-gp (ABCB1), ABCG2, CYP3A4, CYP3A5, AGP1 op de klaring van imatinib. Alleen de ABCG2 heterozygote patiënten groep liet een 23% lagere klaring van imatinib zien dan de homozygote wildtype patiënten groep [12].

Imatinib is in vitro zowel een substraat als een inhibitor van CYP3A4 en een inhibitor van CYP2C9 en CYP2D6. Vanwege de beperkte rol die de laatste twee enzymen spelen in het metabolisme van imatinib worden hiermee geen klinisch relevante interacties verwacht.
Imatinib is in vitro een substraat en een inhibitor van de transporters P-gp en Breast Cancer Resistance Protein (BCRP of ABCG2) die zich bevinden in het gastrointestinale epitheel [14].

Anti-HIV medicatie (indinavir, nelfinavir, ritonavir) macrolide antibiotica (clarithromycine, telithromycine, erythromycine) antifungale middelen (itraconazol, ketoconazol [15], fluconazol) aprepitant, verapamil, diltiazem, grapefruit sap. kunnen de imatinib concentratie verhogen door CYP3A4 inhibitie. De relevantie hiervan is laag. [7]

De imatinib concentratie wordt verlaagd door CYP3A4 inductoren: bosentan, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, hypericum, primidon, rifabutine en rifampicine [16]. Ook kunnen efavirenz, etravirine en nevirapine de plasmaconcentratie verlagen.

Imatinib is een remmer van CYP3A4 en CYP2D6; voorzichtig bij de gelijktijdige toediening van substraten met een smalle therapeutische breedte die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A4 (bv. ciclosporine, docetaxel, ergotamine, fentanyl, kinidine, pimozide, tacrolimus, simvastatine, atorvastatine). Het risico op myopathie is verhoogd bij combinatie met een statine. De interactie is gemeld voor simvastatine, en is ook relevant voor atorvastatine. [17]

In vitro inhibeert imatinib de O-glucuronidering van paracetamol. Voorzichtigheid is geboden bij de combinatie van hoge dosis paracetamol met imatinib [8].

Bij GIST-patiënten was de steady state blootstelling 1,5-maal hoger dan deze waargenomen voor CML patiënten bij dezelfde dosis (400 mg dagelijks). In deze patiëntenpopulatie, zou de aanwezigheid van levermetastasen mogelijk kunnen leiden tot leverinsufficiëntie en gereduceerd metabolisme.[8]

Bij kinderen neemt de klaring van imatinib toe met toenemend lichaamsoppervlak. Na correctie voor het BSA-effect hadden andere demografische parameters zoals leeftijd, lichaamsgewicht en Body Mass Index geen klinisch significante effecten op de blootstelling aan imatinib. De blootstelling aan imatinib bij pediatrische patiënten die 260 mg/m² of 340 mg/m² eenmaal per dag kregen was vergelijkbaar was met de blootstelling bij volwassen patiënten die imatinib 400 mg of 600 mg eenmaal per dag kregen.[8]

Zelfs na corrigeren van lichaamsgewicht en leeftijd is er een onverklaarbare variabiliteit in imatinib concentratie. De interpatient variabiliteit van de klaring  is ~40%, en de intrapatient variabiliteit van de gemeten plasma concentratie is ~30% [17].

Een één compartiment model met lineaire eliminatie en eerste-order absorptie beschrijft de imatinib concentratie-tijd curve redelijk acuraat. Een twee compartimenten model fit de curve niet beter. Voor het één compartimenten model wordt Cl/F  9.18 +/- 0.95 L/h, het distributie volume wordt  225 +/- 31 L en de absorptiesnelheidsconstante 1.64 +/- 0.39 h^-1 [14].

De interindividuele variabiliteit kan worden verminderd van ~40% naar ~19% door in het populatiemodel te corrigeren voor lichaamsgewicht, zuur glycoproteine (AGP) en albuminemie [12].

Het kan worden beschreven met:

CL = 7,29* (lichaamsgewicht / 54)^0,56 (AGP / 1.13)^-0,65 (albuminemia / 38)^0,66

Vd = 202 *(lichaamsgewicht / 54)^0,79 (AGP/1,13)^-1,01

1. Titier K. Quantification of imatinib in human plasma by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. 2005.
2. Larson RA. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a subanalysis of the IRIS study. 2008.
3. Picard S, Titier K, Etienne G et al. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood 2007; 109: 3496-3499.
4. Delbaldo C, Chatelut E, Re M et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of imatinib and its main metabolite in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors. Clin.Cancer Res. 2006; 12: 6073-6078.
5. Demetri GD. Imatinib plasma levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectable/metastatic gastrointestinal stromal tumors. 2009.
6. Widmer N, Bardin C, Chatelut E et al. Review of therapeutic drug monitoring of anticancer drugs part two--targeted therapies. Eur.J.Cancer 2014; 50: 2020-2036.
7. KNMP Kennisbank. 14-10-2014.
   Ref Type: Internet Communication
8. Glivec : EPAR Product information. 5-8-2014. European Medecine Agency (EMEA).
   Ref Type: Report
9. Wilhelm AJ, van Erp NP, Janssen JJWM. Therapeutic drug monitoring of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia: need or unnecessary? Nederlands Tijdschrift voor Hematologie 2013; 10: 254-258.
10. Cohen MH, Williams G, Johnson JR et al. Approval summary for imatinib mesylate capsules in the treatment of chronic myelogenous leukemia. Clin.Cancer Res. 2002; 8: 935-942.
11. Peng B, Lloyd P, Schran H. Clinical pharmacokinetics of imatinib. Clin.Pharmacokinet. 2005; 44: 879-894.
12. Petain A. Population pharmacokinetics and pharmacogenetics of imatinib in children and adults. 2008.
13. Chatelut E, Gandia P, Gotta V, Widmer N. Long-term prospective population PK study in GIST patients--letter. Clin.Cancer Res. 2013; 19: 949.
14. van Erp NP, Gelderblom H, Karlsson MO et al. Influence of CYP3A4 inhibition on the steady-state pharmacokinetics of imatinib. Clin.Cancer Res. 2007; 13: 7394-7400.
15. Dutreix C. Pharmacokinetic interaction between ketoconazole and imatinib mesylate (Glivec) in healthy subjects. 2004.
16. Pursche S, Schleyer E, von BM et al. Influence of enzyme-inducing antiepileptic drugs on trough level of imatinib in glioblastoma patients. Curr.Clin.Pharmacol. 2008; 3: 198-203.
17. O'Brien SG, Meinhardt P, Bond E et al. Effects of imatinib mesylate (STI571, Glivec) on the pharmacokinetics of simvastatin, a cytochrome p450 3A4 substrate, in patients with chronic myeloid leukaemia. Br.J.Cancer 2003; 89: 1855-1859.

Aan de totstandkoming van deze richtlijn hebben meegewerkt: J.E Moes-ten Hove, ziekenhuisapotheker en A.J. Wilhelm, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog. Onder auspiciën van de Commissie Analyse & Toxicologie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, oktober 2014.