Geldt voor |
doelgroepen: volwassenen en kinderen |
Monstermateriaal |
EDTA buis; bepaling in volbloed |
Afnametijdstip |
meerdere mogelijkheden:
|
Bewaarcondities |
koelkast (2-8˚C) |
Inzending |
Klinisch Farmaceutisch laboratorium / Klinisch Chemisch Laboratorium |
Interpretatie |
therapeutische concentratie en toxiciteit: zie tabel |
AUC inschatting bij 2dd doseren, sterk afhankelijk van Tx centrum |
|
||||
Allogene stamceltransplantatie |
AUC (0-12 uur) |
6000 µg*h/l |
[15] |
|
|
|
|
|
|
|
|
Niertransplantaties: |
AUC (0-4 uur) |
5000 μg*hr/l |
< 16 weken [14] |
||
|
|
2000 μg*hr/l |
> 16 weken [14] |
||
|
|
|
|
|
|
of |
AUC (0-12 uur) |
5400 µg*h/l |
< 6 weken |
|
|
|
|
3250 µg*h/l |
> 6 weken |
|
|
|
|
|
|
|
|
Concentratie bij continue infuus |
|
|
|
||
Beenmergtransplantatie |
|
450 - 550 μg/l |
Immunoassay (FPIA, TDx) [7] |
||
|
|
270 - 330 μg/l |
LC-MS/MS en HPLC [8] |
||
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
C2 (sterk afhankelijk van transplantatiecentrum) |
|
|
|||
Hart-long/levertransplantaties: |
850-1400 μg/l |
< 3 maanden [7] |
|||
|
|
300-600 μg/l |
> 3 maanden [7] |
||
|
|
|
|
|
|
Niertransplantaties: |
|
>1500 μg/l |
1-3 maanden [1] |
||
|
|
1200 μg/l |
3-6 maanden [1] |
||
|
|
1000 μg/l |
6-12 maanden [1] |
||
|
|
700-900 μg/l |
> 1 jaar [1;8] |
||
|
|
|
|
|
|
C0 |
|
|
|
|
|
Hart-long/levertransplantaties: |
350-450 μg/l |
1-2 maanden [12; 13] |
|||
|
|
250-350 μg/l |
> 2 maanden [12; 13] |
||
|
|
170-240 μg/l |
> 6 maanden [12; 13] |
|
|
|
|
|
|
|
|
Niertransplantaties: |
|
250-350 μg/l |
< 6 maanden [12;13] |
||
|
|
100-200 μg/l |
> 6 maanden [12;13] |
||
Beenmergtransplantaties: |
200-400 μg/l |
1-2 maanden [11] |
|||
|
|
> 150 μg/l |
> 2 maanden [12;13] |
||
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
Ziekte van Crohn |
|
150-250 μg/l |
[9] |
|
|
Nefrotisch syndroom: |
|
100-200 μg/l |
[10] |
|
|
|
|
|
|
|
|
Toxiciteit, algemeen: |
|
> 400 μg/l |
|
|
|
|
|
|
|
|
Ciclosporine is een immunosuppressivum dat wordt gebruikt als profylaxe van afstoting van getransplanteerde organen (nier, lever, hart, hart-long, long, pancreas) en profylaxe en behandeling van graft versus host disease na allogene stamceltransplantatie, steroïd-resistent nefrotisch syndroom, ernstige therapieresistente colitis ulcerosa, ernstige actieve reumatoïde artritis ernstige psoriasis, ernstige therapieresistente atopische dermatitis en ernstig constitutioneel eczeem. Bloedspiegelbepalingen zijn noodzakelijk omdat ciclosporine een interindividueel sterk variabele absorptie en eliminatie heeft en vanwege het smalle therapeutische venster. De biologische beschikbaarheid van Neoral® drank is minder variabel dan die van de capsules. Bij de keuze voor een generiek preparaat is het van belang om geen farmaceutische substitutie zonder vervolgcontrole toe te passen vanwege de mogelijk klinisch relevante onderlinge verschillen in biologische beschikbaarheid en afgifte eigenschappen.
Oraal [16]:
voorkoming afstoting orgaantransplantaat
aanvangsdosis (1-2 weken) |
|
volwassenen en kinderen |
10-15 mg/kg lich. gewicht in 2 doses |
onderhoudsdosering |
|
volwassenen en kinderen |
2-6 mg/kg lich. gewicht in 2 doses |
voorkoming afstotingsreactie na beenmergtransplantaties en profylaxe graft versus host disease
aanvangsdosis (3-6 maanden) |
|
volwassenen en kinderen |
12,5-15 mg/kg lich. gewicht in 2 doses 3,5 mg/kg lich. gewicht tweemaal daags [17] |
onderhoudsdosering |
|
volwassenen en kinderen |
geleidelijk verlagen en stopzetten |
Intraveneus[16]:
voorkoming afstoting orgaantransplantaat
aanvangsdosis (1-2 weken) |
|
volwassenen en kinderen |
3,3-5 mg/kg lich. gewicht continu |
onderhoudsdosering |
|
volwassenen en kinderen |
1-3 mg/kg lich. gewicht continu |
voorkoming afstotingsreactie na beenmergtransplantaties en profylaxe graft versus host disease
aanvangsdosis (2 weken) |
|
volwassenen en kinderen |
3-5 mg/kg lich. gewicht continu [7] 3-5 mg/kg lich gewicht tweemaal daags [18] |
onderhoudsdosering |
|
volwassenen en kinderen |
oraal |
-
Een spiegel kan worden afgenomen net voor de volgende gift (dalspiegel, C0) of twee uur na de gift (C2). Er zijn verschillende “limited sampling” strategieën mogelijk om de AUC van ciclosporine te schatten. Afname van en korte curve (0, 2 en eventueel 3 uur na de gift) in combinatie met Bayesiaanse individualisering met een gevalideerd farmacokinetisch model is voldoende voor een nauwkeurige schatting van de AUC van het doseringsinterval (superieur aan C2 of C0 monitoring).
In het algemeen zijn ciclosporine concentraties in volbloed bijna het dubbele van die in het serum. [18] Immunoassays meten significant hogere ciclosporine waarden dan HPLC/UPLC methoden (met name voor C0) door kruisreactie met metabolieten. Dit is tevens afhankelijk van de tijd na transplantatie. [18;19]
De hierboven genoemde referentiewaarden zijn tot stand gekomen met verschillende bepalingsmethoden: immunoassays (FPIA, enzym en RIA) [1;7;9;11;12;14;17] , HPLC [12;20] en soms niet beschreven [10].
Bij wijziging van methode moeten de consequenties voor de referentiewaarden in acht worden genomen.
Een overdosering in de toxisch range valt te herkennen aan de volgende kenmerken: hepatotoxiciteit, nefrotoxiciteit, misselijkheid, braken en tremor. [16]
Ciclosporine wordt niet door dialyse of actieve kool verwijderd. Eliminatie kan alleen plaatsvinden door niet- specifieke maatregelen, waaronder maagspoeling. Ook kan het gedurende de eerste paar uur na inname van belang zijn de patiënt te laten braken.
Toxiciteit bij chronisch gebruik: m.n. leverfunctiestoornis, nierfunctiestoornis, hirsutisme, tandvlees- hyperplasie en het ontstaan van lymfomen.
Ciclosporine wordt uitgebreid gemetaboliseerd, door hydroxylering en demethylering, in de lever via het cytochroom P-450 enzym systeem, voornamelijk door het CYP3A isoenzym. Veel minder uitgebreid wordt het gemetaboliseerd in het maagdarmkanaal en de nier, tot maar liefst 30 metabolieten die zijn gevonden in de gal, feces, bloed en urine. De farmacologische en toxische activiteiten van de metabolieten van ciclosporine zijn aanzienlijk minder dan van ciclosporine zelf.
Ciclosporine wordt voornamelijk uitgescheiden via de gal, bijna helemaal als verschillende metabolieten. Slechts 6% van de dosis wordt uitgescheiden via de urine, waarvan 0,1% in onveranderde vorm. [16;21-23]
De belangrijkste interacties zijn:
De plasmaconcentratie en daarmee de toxiciteit kan verhoogd worden door middelen die CYP3A4 remmen: azitromycine, claritromycine, danazol, delavirdine, diltiazem, erytromycine, fluconazol, geslachtshormonen, ketoconazol, imatinib, itraconazol, proteaseremmers, verapamil en voriconazol.
De plasmaconcentratie kan worden verlaagd door enzyminductoren: carbamazepine, efavirenz, fenobarbital en andere barbituraten, fenytoïne, nevirapine, octreotide, oxcabarzepine, rifabutine, rifampicine, en mogelijk door hypericumpreparaat. Ook orlistat en clindamycine kunnen de ciclosporinespiegel verlagen.
De nefrotoxiciteit kan worden versterkt door aminoglycosiden, (val)aciclovir, amfotericine B, chinolonen, co-trimoxazol, melfalan, NSAID's, salicylaten, vancomycine en cefalosporines.
Methotrexaat en ciclosporine kunnen elkaars toxiciteit versterken. Het risico op myopathie door statines is verhoogd bij gelijktijdig gebruik van ciclosporine.
Verder zijn de volgende interacties gemeld:
Geneesmiddelen die de concentratie van ciclosporine kunnen verhogen: colchicine, metronidazol, miconazol intraveneus, allopurinol, amiodaron, amlodipine, chloroquine, doxycyline, methylprednisolon, nicardipine en propafenon.(14)
|
F % |
CL (l/kg/uur) |
V (l/kg) |
t½, (uur) |
% eiwitbinding |
Tmax (uur) |
|
|
|
|
|
|
|
Volwassenen |
10-50% |
0,1-0,3 |
2,9-4,5 |
6-20 |
90-98 |
1-6 |
|
Vd |
Kelm |
K12 |
K21 |
Ka |
Literatuur |
|
NierTx |
0,491±0,135 |
0,559± 0,045 |
0,567±0,215 |
0,149±0,114 |
0,5 (vast) |
0,741± 0,273 |
[5]* |
NierTx, kind ≤ 7 j |
3,2±1,4 |
0,26 ± 0,08 |
0,083 |
0,013 |
1 (vast) |
1,9 |
[24] |
NierTx, kind > 7 j |
3,2±1,4 |
0,21 ± 0,08 |
0,083 |
0,013 |
1 (vast) |
1,9 |
[24] |
Allogene stamcel Tx |
0,36±0,36 |
0,75±0,83 |
1,5±1,2 |
0,31±0,18 |
0,62±0,22 |
0,43±0,38 |
[6] |
* na publicatie aangepast. Vigerend model in LUMC en AMC.
Aan de herziening (2015) van deze richtlijn hebben meegewerkt: T.E. van der Linden, M. Kuijvenhoven, H.J.M. van Kan en A.J. Wilhelm.
Onder auspiciën van de Commissie Analyse & Toxicologie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, februari 2015.
Hoewel bij het samenstellen en verwerken van gegevens de uiterste zorgvuldigheid is betracht, kan de NVZA geen aansprakelijkheid aanvaarden voor eventuele schade die zou kunnen voortvloeien uit enige drukfout of andere onjuistheid die in deze uitgave kan voorkomen.
De in deze documenten verstrekte informatie is met de grootste zorgvuldigheid samengesteld op basis van informatie uit diverse gepubliceerde bronnen alsmede de professionele ervaring van deskundigen. Alle hier gepubliceerde monografieën zijn uitsluitend bedoeld als informatiebron bestemd voor professionals werkzaam in de gezondheidszorg. De informatie moet worden geïnterpreteerd in het licht van indicaties, contra-indicaties en andere informatie betrekking hebbend op de te behandelen patiënt, door een professional werkzaam in de gezondheidszorg. De auteurs wijzen elke aansprakelijkheid naar aanleiding van beslissingen genomen op basis van de hier verstrekte informatie van de hand.